A los 14 años se fue a vivir con un tío sacerdote en Palencia en cuya casa trabajaba y estudiaba. La gente decía que en edad era un jovencito pero que en seriedad parecía un anciano. Su goce especial era leer libros religiosos, y hacer caridad a los pobres.
Por aquel tiempo vino por la región una gran hambre y las gentes suplicaban alguna ayuda para sobrevivir. Domingo repartió en su casa todo lo que tenía y hasta el mobiliario. Luego, cuando ya no le quedaba nada más con qué ayudar a los hambrientos, vendió lo que más amaba y apreciaba, sus libros (que en ese tiempo eran copiados a mano y costosísimos y muy difíciles de conseguir) y con el precio de la venta ayudó a los menesterosos. A quienes lo criticaban por este desprendimiento, les decía: “No puede ser que Cristo sufra hambre en los pobres, mientras yo guarde en mi casa algo con lo cual podía socorrerlos”.
En un viaje que hizo, acompañando a su obispo por el sur de Francia, se dio cuenta de que los herejes habían invadido regiones enteras y estaban haciendo un gran mal a las almas. Y el método que los misioneros católicos estaban empleando era totalmente inadecuado. Los predicadores llegaban en carruajes elegantes, con ayudantes y secretarios, y se hospedaban en los mejores hoteles, y su vida no era ciertamente un modelo de la mejor santidad. Y así de esa manera las conversiones de herejes que conseguían, eran mínimas. Domingo se propuso un modo de misionar totalmente diferente.
Vio que a las gentes les impresionaba que el misionero fuera pobre como el pueblo. Que viviera una vida de verdadero buen ejemplo en todo. Y que se dedicara con todas sus energías a enseñarles la verdadera religión. Se consiguió un grupo de compañeros y con una vida de total pobreza, y con una santidad de conducta impresionante, empezaron a evangelizar con grandes éxitos apostólicos.
Sus armas para convertir eran la oración, la paciencia, la penitencia, y muchas horas dedicadas a instruir a los ignorantes en religión. Cuando algunos católicos trataron de acabar con los herejes por medio de las armas, o de atemorizarlos para que se convirtieran, les dijo: “Es inútil tratar de convertir a la gente con la violencia. La oración hace más efecto que todas las armas guerreras. No crean que los oyentes se van a conmover y a volver mejores por que nos ven muy elegantemente vestidos. En cambio con la humildad sí se ganan los corazones”.
Domingo llevaba ya diez años predicando al sur de Francia y convirtiendo herejes y enfervorizando católicos, y a su alrededor había reunido un grupo de predicadores que él mismo había ido organizando e instruyendo de la mejor manera posible. Entonces pensó en formar con ellos una comunidad de religiosos, y acompañado de su obispo consultó al Sumo Pontífice Inocencio III.
Al principio el Pontífice estaba dudoso de si conceder o no el permiso para fundar la nueva comunidad religiosa. Pero dicen que en un sueño vio que el edificio de la Iglesia estaba ladeándose y con peligro de venirse abajo y que llegaban dos hombres, Santo Domingo y San Francisco, y le ponían el hombro y lo volvían a levantar. Después de esa visión ya el Papa no tuvo dudas en que sí debía aprobar las ideas de nuestro santo.
Y cuentan las antiguas tradiciones que Santo Domingo vio en sueños que la ira de Dios iba a enviar castigos sobre el mundo, pero que la Virgen Santísima señalaba a dos hombres que con sus obras iban a interceder ante Dios y lo calmaban. El uno era Domingo y el otro era un desconocido, vestido casi como un pordiosero. Y al día siguiente estando orando en el templo vio llegar al que vestía como un mendigo, y era nada menos que San Francisco de Asís. Nuestro santo lo abrazó y le dijo: “Los dos tenemos que trabajar muy unidos, para conseguir el Reino de Dios”. Y desde hace siglos ha existido la bella costumbre de que cada año, el día de la fiesta de San Francisco, los Padres dominicos van a los conventos de los franciscanos y celebran con ellos muy fraternalmente la fiesta, y el día de la fiesta de Santo Domingo, los padres franciscanos van a los conventos de los dominicos y hacen juntos una alegre celebración de buenos hermanos.
Los que trataron con él afirmaban que estaban seguros de que este santo conservó siempre la inocencia bautismal y que no cometió jamás un pecado grave. Totalmente desgastado de tanto trabajar y sacrificarse por el Reino de Dios a principios de agosto del año 1221 se sintió falto de fuerzas, estando en Bolonia, la ciudad donde había vivido sus últimos años. Tuvieron que prestarle un colchón porque no tenía. Y el 6 de agosto de 1221, mientras le rezaban las oraciones por los agonizantes cuando le decían: “Que todos los ángeles y santos salgan a recibirte”, dijo: “¡Qué hermoso, qué hermoso!” y expiró.
A los 13 años de haber muerto, el Sumo Pontífice lo declaró santo y exclamó al proclamar el decreto de su canonización: “De la santidad de este hombre estoy tan seguro, como de la santidad de San Pedro y San Pablo”.